В продължение на десетилетия след османското завоевание, София запазва българския си облик и както пише рицарят Бертрандон дьо ла Брокиер през 1433 г., населението й не престава да очаква помощ от Европа, за да въстане и да се освободи. След кръстоносния поход на Януш Хуниади и Владислав ІІІ Ягело през 1443 г., градът претърпява мащабни наказателни акции и е превърнат в административен, политически и военен център на Османската империя – столица на нейните европейски владения. Всички пътешественици, преминали през София в тези времена, са на мнение, че тя е гъсто населен град с изключително „пъстроцветни“ жители. Българското население заема старите квартали на София и продължава да ползва част от своите храмове, които са първите поддръжници на православната вяра в града.
През ХVІ век София е голям християнски център, чиито жители водят интензивен и богат духовен живот. В него проповедникът и богослов Стефан Герлах посещава и описва 12 православни храма.
Този век ражда повечето софийски мъченици за христовата вяра. В него достига върха си Софийската книжовна школа – поп Пейо пише житие за свети Георги Софийски, а Матей Граматик – житие за свети Никола Нови. Процъфтява и софийското златарство, обслужващо местния християнски култ.
След падането на България под Османска власт в продължение на повече от 400 години просветният живот се представя единствено от килийните училища при църквите и манастирите - важни средища за ограмотяване, за запазване и предаване на писмеността, и поддържане и укрепване на народностната обособеност на българите.
Началото на преустройството на килийното училище в духа на възрожденските идеи в София поставя учителят Стоимен Рилчанин, който през 1828 г. създава домашно училище в своя дом.
Захарий Икономович Круша (1808/10 – 1881) е първият учител в София по взаимоучителния метод.
Но истинско светско образование в града е организирано от Сава Филаретов (1825 – 1863). Неговото дело последователно продължават наследниците му като главни учители Манол Лазаров, Константин Геров и Михаил Буботинов.
През 50-те години на ХІХ в. София вече има и мъжко, и девическо светско училище. Все по-често започват да се срещат лични библиотеки, появяват се различни читалища и дружества. Двамата най-големи благодетели на светското образование в града са Иван Денкоглу (1781 - 1861) и Димитър Трайкович (1817 - 1880).
В София за разлика от Пловдив, Търново и черноморските градове, гръцкия език и културно влияние е незначително. То се свързва и ограничава с назначаваните от Патриаршията митрополити. Гръцкият език е използван единствено от софийския владика, неговата канцелария и при богослужение, но никога не е успял да измести българския. Дори кондиките на митрополитската църква „Св. Неделя”, а и тези на взаимното училище са се водели успоредно на български и гръцки език.
Едновременно с църковната борба в София се разраства и борбата за политическо освобождение. През 1870 г. Васил Левски (1837 - 1873) създава Таен революционен комитет в града. Сподвижници на делото на Апостола са представителите на градския културен, икономически и духовен елит. Такива са: Йорданка Филаретова, Димитър Хаджиоцев, отец Генадий, хаджи Мано Стоянов, хаджи Боне Петров, благодетелят на училищата и бъдещ кмет на града Димитър Трайкович.
Дейци на комитета са и книжарите Никола Крушкин – Чолака, Георги Стоицев – Абаджията, Стоян Вардев – Табака и неговият братовчед – Никола Вардев. Първите трима са обесени от турците само месец и половина преди руската армия да освободи София. Никола Вардев успява да избегне смъртта и да дочака Освобождението. Четирите лъва на днешния „Лъвов мост“ са почит към паметта на тези четирима родолюбиви българи.
